子宫内膜癌是第二大常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其发病率仅次于宫颈癌。铂类化疗药为晚期及复发性子宫内膜癌的一线标准治疗药物。但对铂类药物不敏感的患者，至今仍无标准的二线治疗方案，因此晚期及复发性子宫内膜癌患者整体的5年生存率仅为17%[1,2]。
不过，晚期子宫内膜癌患者的福音终于来了！这次打破治疗困局的，又是战功卓著的免疫检查点抑制剂！
近日，来自美国俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心的DavidM.O’Malley博士及其临床研究团队，在《临床肿瘤学杂志》上报道了帕博利珠单抗用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）晚期子宫内膜癌患者二线治疗的长期随访结果[3]。
这项来自临床II期KEYNOTE-研究的随访结果显示，患者治疗后的中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，四年总生存（OS）率高达60%，客观缓解率（ORR）达到48%，且达到缓解的患者有68%缓解长达3年及以上，帕博利珠单抗的疗效堪称出色。
论文首页截图
之所以帕博利珠单抗能取得成功，主要是因为在子宫内膜癌患者中，有25-31%的患者为MSI-H/dMMR阳性。而前期的临床研究发现，帕博利珠单抗对多种MSI-H/dMMR阳性的晚期实体瘤有效，尤其在子宫内膜癌中，帕博利珠单抗可以让70%的晚期患者肿瘤缩小30%以上[4]。
凭借其突出的疗效，帕博利珠单抗用于晚期或不可切除MSI-H/dMMR阳性肿瘤二线治疗的不限癌种的适应症，也早在年就获FDA加速审批上市，而获批主要基于包括KEYNOTE-在内的，多项针对多种MSI-H/dMMR阳性晚期癌症的单臂临床研究。
为了进一步探索并验证帕博利珠单抗在复发或晚期MSI-H/dMMR阳性子宫内膜癌二线治疗的疗效，研究人员对KEYNOTE-研究中纳入的90名MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者进行了单独分析。
试验患者分布
在这90位患者中，48%的患者此前接受过2轮及以上治疗，68%的患者接受过放射治疗。患者的随访期平均长达42.6个月。帕博利珠单抗在本试验中的给药剂量为mg每三周一次，患者接受帕博利珠单抗治疗平均时长8.3个月，有20%的患者接受了长达35个周期的治疗。
79名患者接受了超过26周的帕博利珠单抗治疗，被纳入有效性分析。48%的患者达到客观缓解（95%CI，37%-60%），其中14%（11/79）的患者为完全缓解，34%（27/79）的患者为部分缓解。此前接受过1轮治疗及2轮或以上治疗的患者，ORR分别为53%及44%。
客观缓解数据汇总
令人惊喜的是，在38位达到客观缓解的患者中，有21位患者仍处于缓解状态，其中有8位患者继续保持着完全缓解，且中位缓解持续时间（DoR）仍未达到；88%的患者缓解持续时间长达一年以上，73%的患者持续两年以上，68%的患者持续三年以上。
38位达到客观缓解的患者的疾病过程分布“游泳”图
纳入分析患者的中位PFS为13.1个月（95%CI，4.3-34.4月），患者整体1年、2年、及3/4年的无进展生存率分别为51%、41%、及37%；患者的中位总生存期（OS）尚未达到，患者整体1年、2年、及3/4年的总生存率分别为69%、64%、及60%，显示出免疫治疗良好的长期生存获益。
总生存曲线
安全性方面，长期的随访并没有发现预期之外的不良反应事件。在所有纳入分析的90位患者中，76%的患者经历了治疗相关不良反应，其中12%为3-4级不良反应；28%的患者经历了免疫相关不良反应，其中7%为3-4级事件。仅7%的患者因不良反应停药，且试验中没有一例导致死亡的不良反应事件发生。
综上所述，帕博利珠单抗能够为MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者带来长久的深度缓解，近半数患者可以得到客观缓解，缓解持续时间可以长达三年以上，且未发现新的安全性信号，提示治疗安全性可控。
而在帕博利珠单抗之外，还有多种PD-1/PD-L1抑制剂体现了对MSI-H/dMMR晚期或复发性子宫内膜癌的有效性，如PD-1抑制剂dostarlimab，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、avelumab等[5-8]，其中dostarlimab已凭借其I期GARNET试验的数据，获FDA加速审批上市。
此外，对于非MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌，免疫检查点抑制剂也已开始崭露头角。比如帕博利珠单抗与仑伐替尼的联合疗法，已在去年被FDA正式批准用于接受过既往治疗的非MSI-H/dMMR晚期或复发性子宫内膜癌，相较于传统的化疗药，这一组合在III期临床试验中体现了显著的疗效优势[9]。
在肿瘤免疫治疗百花齐放的年代，晚期子宫内膜癌的治疗正在翻开一个充满希望的新篇章！
